新莆京app官网下载8883登录|主頁歡迎您!

左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识

2020.09.02 981

中国左卡尼汀临床应用专家共识编写组中华医学会男科学分会

 

【关键词】左卡尼汀; 男性不育; 专家共识

中图分类号:  R698 +  . 2 文献标志码:  A doi:  10. 13263 / j. cnki. nja. 2015. 01. 017

左卡尼汀( Levocarnitine) ,是哺乳动物能量代谢 中必需的一种天然存在的物质,临床适应证为防治 左卡尼汀缺乏,随着左卡尼汀临床应用及研究的不 断深入,其在提高精子活力、改善附睾功能、治疗男 性不育方面的疗效和安全性得到了广大临床医生的 认可,已经成为目前男性不育治疗领域的常用药 物[1]。2007 年中华医学会《男性不育诊治指南》中 已明确了左卡尼汀在男性不育治疗中的重要价 值[1],但目前仍存在适应证不明确,使用疗程不当, 用药方法不规范等问题。为规范其在男性不育治疗 领域中的应用,并使更多的男性不育患者从治疗中 受益,中华医学会男科学分会部分临床专家共同研 究并制定本共识,旨在为临床医生提供规范的临床 用药指导和参考。本共识内容包括左卡尼汀在男 性生殖系统中的分布,左卡尼汀在男性生殖中的 作用,左卡尼汀的药代动力学,左卡尼汀在男性不 育中的临床应用,临床使用方法以及临床安全性 六个方面。

1 左卡尼汀在男性生殖系统中的分布

附睾组织、精浆和精子中含有体内最高浓度的游离左卡尼汀,其中附睾是精浆中游离左卡尼汀的主要来源。附睾是精子完全成熟与贮存的场所,附睾中左卡尼汀的浓度直接影响着精子的成熟和代谢过程,与精子运动及受精能力直接相关。从血液中摄取的左卡尼汀由附睾上皮通过一个主动转运机制分泌到管腔中,使人体附睾中含有高浓度的左卡尼汀[2-3]。附睾中左卡尼汀浓度约是血浆中的 2  000 倍( 血浆中约为 40 ~ 50 μmol / L) [2]。

式通过精子质膜进入精子中,作为精子的能量贮备。精子从附睾头部至尾部运行过程中,在左卡尼汀的  参与下,精子膜上脂类总含量逐渐减少,胆固醇、磷  脂比率、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸比率明显升高, 通过膜成分和结构的改变,使精子膜保持适当的流 动性,这对精子功能尤其是对精卵结合十分重要。精子在附睾运行过程中,其形态结构亦进一步变化, 精子的脂质小滴逐渐向末端移动,直到最后完全脱 落,此过程主要是通过脂酰卡尼汀转移酶协助完 成[4-6]。

2. 2 调节支持细胞功能 在哺乳动物中,共有五种转运载体参与体内左卡尼汀的转运,包括 OCTN1、OCTN2、OCTN3、CT2 和 ATB° + [3,7]。在支持细胞基底外侧膜进行的左卡尼汀摄取是通过 OCTN2 介导的,为左卡尼汀从全身循环通过血-睾屏障进入睾丸的第一步[7]。左卡尼汀可调节支持细胞脂肪、糖及蛋白质的代谢。体外研究证实,左卡尼汀可刺激支 持细胞摄取、利用葡萄糖,明显增加乳酸脱氢酶活性 和己糖运输,显著提高生殖细胞成熟所需要的重要能量底物———丙酮酸盐和乳酸盐的分泌,直接影响睾丸精子的成熟。同时,左卡尼汀还可影响支持细胞蛋白质的合成,以及葡萄糖转运蛋白 1  ( GLUT-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白 4  ( IGFBP-4) 等特殊蛋白的表达[8-9]。

2. 3 维护精子正常生理功能 精液中过多的活性 氧( ROS) 与精子活力降低、精子 DNA 损伤、精卵融 合和受精能力下降等有关。精液 ROS 与精子功能 缺陷呈正相关性,而自然妊娠率与 ROS 呈负相关 性[10-11]。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质,可 阻止 ROS 产生及清除 ROS,保护精子免遭氧化损伤 [11]。左卡尼汀还可通过调节乙酰 CoA/CoA 比值发 挥线粒体保护剂作用,同时通过去除酰基 CoA 减少 细胞凋亡,调节膜通透性,减少线粒体呼吸链氧化代 谢过程中产生过多的 ROS,进一步避免 ROS 介导的 细胞凋亡[10-11]。 

3 左卡尼汀的药代动力学 牛玉坚等[12]发现我国成年男性血浆总左卡尼 汀、游离左卡尼汀和乙酰左卡尼汀浓度分别为 ( 53. 1 ± 8. 5) 、( 41. 2 ± 6. 1) 和( 6. 2 ± 0. 6) μmol /L。 左卡尼汀口服溶液每日 2 g 分两次服用,连续服用 4 d,最大血药浓度( Cmax) 约为 80 μmol / L,达峰时 间( Tmax) 是 3. 3 h。左卡尼汀以主动和被动转运形 式从肠道吸收,临床治疗剂量 2 g 单次口服,绝对生 物利用度为 14% ~ 16% ,而 6 g 单次口服,生物利用 度反而降低至 5%[13-14]。左卡尼汀半衰期个体差异 较大,为 2 ~ 15 h 不等,平均为 6 h。由于其在某些 个体中半衰期较短,少量多次给药较一次给药更有 效。

4 左卡尼汀在男性不育中的临床应用 据 WHO 调查,15% 的育龄夫妇存在着不育的 问题,而发展中国家的某些地区可高达 30% ,男女 双方原因各占 50% 。我国男性的精液质量正以每 年 1% 的速度下降,精子数量降幅达 40% 以上[1]; 同 时在 30% ~ 40% 的特发性男性不育患者中存在与 精子功能异常相关的少弱畸形精子症[15]。

4. 1 少弱精子症 少弱精子症是男性不育治疗中 一个相对棘手的问题。各种导致精子活力低下的因 素均可能导致不育。当排除了明显的细胞外因素 ( 如感染、精索静脉曲张) 后,代谢能量缺乏可能是 引起弱精子症的最合理的重要因素。左卡尼汀能够 为精子提供可利用的能量,在精子能量代谢中起着 关键性作用,精浆中游离左卡尼汀水平与精子浓度、 活动率、活力呈正相关[16]。目前已有大量针对左卡 尼汀在治疗少弱精子症方面的临床疗效系统性评价 研究。薛 瑜 等[17]、易 湛 苗 等[18]、牛 玉 森[19]、Zhou等[20]通过 Meta 分析均发现: 左卡尼汀治疗 3 ~ 6 个 月后,可显著提高临床妊娠率; 易湛苗等[18]发现左 卡尼汀可提高精子活动率及前向运动精子百分率, 且推荐强度为Ⅱa 级; 牛玉森[19]发现左卡尼汀还可 明显增加精子浓度; Zhou 等[20]表明单用左卡尼汀 或乙酰左卡尼汀与合用两者治疗相比,在妊娠率和 精子参数方面均无统计学差异。

4. 2 畸形精子症 过多 ROS 常常是导致精子畸形 的直接因素,而左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物 质,在畸形精子症治疗中具有一定疗效。Khademi 等[21]研究发现,左卡尼汀能有效提高精子活动率、a 级精子及正常形态精子百分率,尤其在非吸烟患者 中,正常形态精子百分率的改变更为明显。Cavallini 等[22]研究发现,左卡尼汀和 Cinnoxicam( 一种非甾 体类消炎药) 联用能够降低非整倍体精子比例,改 善精子形态和卵细胞胞质内单精子注射( ICSI) 的结 局( 包括生化妊娠、临床妊娠和活产率) 。目前关于 左卡尼汀对精子形态学的研究报道有限,其对精子 形态的具体作用机制仍有待进一步研究。

4. 3 精子 DNA 结构与功能异常所致不育 1979 年 Jones 等[23]首先提出人类精子对氧化应激特别敏 感,并推测其可能与男性不育相关,即精子暴露于过 量的 ROS 环境中可造成其细胞质膜中多聚不饱和 脂肪酸的过氧化,从而引起多聚不饱和脂肪酸中双 键的破坏。精子线粒体结构改变、精子线粒体 DNA 的突变均可影响精子受精过程中的能量供给,可导 致男性不育。Abad 等[24]研究发现,左卡尼汀能显 著改善精子 DNA 完整性,联合维生素 C /E 等抗氧 化剂治疗后不仅能提高精子活力和正常形态精子比 例,改善基础的 DNA 损伤,而且有助于维持 DNA 的 完整性。男性不育患者的精子细胞质内存在高发的 线粒体 DNA 碎片化,其发生机制尚不完全清楚。但 目前研究表明主要与精子发生过程中遭受有害刺激 因素后而引发的氧化应激有关,另外还与精子发生 过程中染色体的异常组装、精子的异常凋亡有关。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质,可保护精子 细胞免遭氧化损伤,加强 DNA 的修复,增加对精子的保护作用,其对 DNA 损伤的具体修复作用机制仍待进一步研究。

4 精索静脉曲张所致不育 1880 年  Barfield 首先阐述了精索静脉曲张可导致不育,且多见于青年 男性。在男性不育患者中,因精索静脉曲张引起不 育者占 21% ~ 42%[25]。精索静脉曲张伴发精液质量改变者高达 54. 8% ,主要表现为精子数量减少、活力下降和畸形精子的增多[26]。目前研究表明,不管是瓣膜功能不全造成精索静脉迂曲扩张、局部淤血、肿胀、缺氧,还是肾及肾上腺代谢产物的返流,以及阴囊内温度的变化,都与男性生精环境中氧化与抗氧化失衡有关,出现的氧化应激状态是精索静脉曲张引起男性不育最重要的病理生理改变。左卡尼汀可通过对三羧酸循环的作用,恢复 ROS 的生理性浓度,清除过多的 ROS,并拮抗 ROS 对各级生殖细胞的损害,减少生精细胞凋亡,提高生殖细胞对缺氧的耐受,并增加前列腺素 E2  浓度,提高精子数量[27]。左卡尼汀同时能够增加精子的能量供应,提 高精子的活力,以改善精子的营养状况。

4. 5    生殖道炎症所致不育     前列腺-精囊-附睾炎患者常导致精子功能障碍及 ROS 产生过多[28]。肿瘤坏死因子 α( TNF-α)   作为一种重要的炎性细胞因子,左卡尼汀能降低 TNF-α 水平,减少其对细胞和组织的损伤。同时左卡尼汀能够改善附睾微环境,使附睾中氧化-抗氧化状态再次达到平衡,避免 了附睾和射出精液中精子的过氧化损伤,并降低ROS 水平,减少其对细胞和组织的损伤。

4. 6 辅助生殖技术( ART ) 中的应用 早期使用抗氧化剂治疗能够提高最终 ART 的结局。对于严重少弱精子症患者,拟行 ICSI 技术治疗前,短期应用左卡尼汀治疗,可有效提高患者的精子质量[29]。在ICSI 操作中,通过附睾或睾丸获取的精子通常未完全成熟,左卡尼汀能提高附睾内精子活动力和质量, 为经皮附睾精子抽吸术( PESA) -ICSI 提供更多可供使用的优质精子而获得优质胚胎数及优质胚胎率, 提高有效胚胎数,为最终获得良好的妊娠结局奠定 基础[30]。在体外受精( IVF) 操作过程中,精子体外处理去除精浆时,精浆中所含的许多重要抗氧化物 质也随之去除,而且离心过程中产生的过多 ROS 也使精子受到氧化应激的影响,体外加入左卡尼汀可 增强精子活力,明显减少精子离心过程中所受的氧 化应激损伤,保护精子功能,提高人工授精的成功 率[31]。

3 左卡尼汀在男性不育中的临床使用方法

左卡尼汀口服溶液: 每次 10 ml ( 含左卡尼汀

1 g) ,一日 2 ~ 3 次,3 个月为 1 个疗程,建议使用 3

~ 6 个月; 左卡尼汀片: 每次 3 片( 330 mg / 片) ,一日

2 ~ 3 次,3 个月为 1 个疗程,建议使用 3 ~ 6 个月。

6 左卡尼汀临床安全性

人体对左卡尼汀具有较好的耐受性,口服左卡尼汀的主要不良反应为轻微胃肠反应,包括短暂的恶心、呕吐、口干和腹泻。

6 小结

左卡尼汀在精子的发生、成熟及受精方面起着重要的作用,在男性不育等领域发挥着重要治疗作用,其良好的临床疗效与安全性,应当引起临床工作者更多的关注和研究。

 

编写组成员

 

顾 问: 朱积川( 北京大学人民医院)

黄宇烽( 南京军区南京总医院)

组 长: 姜 辉( 北京大学第三医院)

副  组 长: 邓春华( 中山大学附属第一医院)

商学军( 南京军区南京总医院)

吴 斌( 中国医科大学附属盛京医院)

组 员: ( 按拼音排序,排名不分先后)

戴继灿( 上海交通大学附属仁济医院) 冯 亮( 南昌大学第一附属医院)

洪   锴( 北京大学第三医院)

姜   涛( 大连医科大学附属第一医院) 吕伯东( 浙江中医药大学附属第二医院) 王洪亮( 吉林大学第一医院)

玄绪军( 山东大学附属生殖医院)

张春影( 哈尔滨医科大学附属第二医院) 周辉良( 福建医科大学附属第一医院)

参考文献

 

[1] 中华医学会. 男科疾病诊治指南. 北京: 人民卫生出版社,

2007.

[2]    Ahmed  SD,Karira  KA,Jagdesh,et  al.   Role  of  L-carnitine  in male infertility.  J Pak Med Assoc,2011,61( 8) :  732-736.

[3]   Agarwal A,Said TM.  Carnitines and male infertility.  Reprod Biomed Online,2004,8( 4) :  376-384.

[4]   Lenzi A,Lombardo F,Gandini L,et al.  Metabolism  and  action of L-carnitine:  Its possible role  in  sperm  tail  function.   Arch  Ital Urol Nefrol Androl,1992,64( 2) :  187-196.

[5] 熊承良,商学军,刘继红,等主编. 人类精子学. 北京: 人民卫生出版社,2013.  41.

[6] 商学军,王修来,黄宇烽. 肉碱与男性生殖. 中华男科学杂志,2006,12( 8) :  726-729.

[7]   Rodríguez  CM,Labus  JC,Hinton  BT.   Organic  cation / carnitine transporter,OCTN2,is differentially expressed in the adult rat epididymis.  Biol Reprod,2002,67( 1) :  314-319.

[8]   Caviglia D,Scarabelli L,Palmero S.  Effects of carnitines on  rat Sertoli cell protein metabolism.  Horm Metab Res,2004,36( 4) : 221-225.

[9]   Grover A,Sairam MR,Smith CE,et al.  Structural and function- al modifications of Sertoli cells in the testis of adult follicle-stimu- lating hormone receptor  knockout  mice.   Biol  Reprod,2004,71

《中华男科学杂志》再次入选 “2014 中国国际影响力优秀学术期刊”

 

由于 SCI 数据库偏重于英文期刊,那些在国际上表现优于  SCI  的很多中文期刊并未纳入该数据库,继而在国内一些高校和科研机构现行的科研评价中受到歧视。为全面客观评价我国学术期刊的国际地位,中国  学术文献国际评价研究中心等机构通过统计和遴选,揭示一批已经具有相当国际影响力的品牌期刊,为我国   的学术期刊争取公平、公正的待遇提供客观真实的依据。近日该评价中心发布了  2014  中国最具国际影响力学术期刊和中国国际影响力优秀学术期刊( 自然科学、工程技术与人文社会科学各 175 种) 。《中华男科学杂志》在继 2013 年后,又榜上有名。

 

本刊编辑部